La medicina personalizzata per il trattamento dei tumori è davvero possibile? Lo studio di Charles Swanton presso il London Research Institute di Londra, e pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha mostrato che nei tumori del rene regioni diverse contengono mutazioni diverse. Questo potrebbe spiegare perché i tumori non rispondono alle terapie e inevitabilmente sviluppano resistenza ai farmaci.
Nei loro esperimenti, gli studiosi inglesi hanno sequenziato il genoma, più precisamente gli esoni (le parti del Dna che codificano per le proteine), del tumore primario e delle metastasi ottenuti da 4 pazienti affetti da tumore metastatico al rene. Questi pazienti erano stati trattati con un nuovo farmaco anti-tumorale per 6 settimane prima di essere sottoposti a nefrectomia, cioè asportazione del rene, e avevano continuato a ricevere il farmaco fino alla ricomparsa della malattia. Per il sequenziamento del Dna sono state usate una biopsia effettuata al momento della diagnosi, 9 regioni del tumore primario ottenute al momento della nefrectomia e campioni di metastasi toraciche ed epatiche.
Le nostre analisi, commenta Swanton, dimostrano che i tumori metastatici del rene sono molto eterogenei, ossia mutazioni diverse sono presenti in regioni diverse. Per esempio, in uno dei pazienti sono state identificate 128 mutazioni, e di queste solo il 55% era presente contemporaneamente in una singola biopsia. Inoltre di tutte le alterazioni genetiche trovate nel tumore primario, solo il 34% si trovava in tutti i 9 campioni sequenziati. Esaminando la distribuzione delle mutazioni nei geni considerati essenziali per lo sviluppo di questa neoplasia, il gene VHL era l’unico mutato in tutte le regioni analizzate sia nel tumore che nelle metastasi.
Gli studi effettuati dagli studiosi di Londra indicano che la diversificazione genetica osservata nei tumori inizia da poche mutazioni comuni presenti in tutte le cellule; tuttavia molto presto nell’evoluzione della massa tumorale si accumulano molte altre alterazioni genetiche presenti solo in specifiche regioni. Questo importante risultato ha permesso di capire che una singola biopsia non è rappresentativa delle alterazioni genetiche dell’intero tumore. Da un punto di vista terapeutico, conclude l’autore, è quindi limitativo basare la diagnosi, la scelta del trattamento e la prognosi sull’analisi di un’unica regione della massa tumorale.
La dimostrazione che i tumori sono intrinsecamente eterogenei implica che non è possibile utilizzare la sequenza del DNA di una biopsia per identificare i cambiamenti genetici di un tumore e decidere che tipo di terapia utilizzare. Questi risultati hanno messo in discussione la validità della medicina personalizzata. È quindi impossibile sviluppare trattamenti su misura per ogni paziente? “No, non credo che sia così”, commenta Swanton. “I nostri risultati, in realtà, hanno dimostrato una cosa già nota, ossia che i tumori si evolvono e in questo processo di continuo adattamento le cellule tumorali accumulano una serie di mutazioni genetiche variamente distribuite. La vera novità è stata essere in grado di identificare tutte le mutazioni presenti e capire che questa grande variabilità genetica è spesso alla base dell’abilità delle cellule tumorali di resistere alla terapia”.
Cosa bisognerebbe fare, quindi, per avere un trattamento più efficace?
“Questo è un punto critico che è stato ampiamente discusso dalla comunità medica e sceintifica all’IMPAKT Breast Cancer Conference tenutasi a Bruxelles dal 3 al 5 maggio. L’approccio migliore sarebbe identificare quali fra le molte mutazioni trovate sono quelle chiave nella genesi del tumore presenti nella maggior parte della massa cancerogena. Questo richiederebbe il sequenziamento di più campioni. Per ora, però, i costi sono ancora proibitivi. Stiamo attivamente lavorando per trovare una soluzione a questo problema”.
Ma tutti i tipi di tumore sono eterogenei?
“Sembra di sì. I nostri risultati sui tumori del rene concordano con altri studi sui tumori al seno, alla prostata e al pancreas. La cosa più importante è aver capito che l’analisi di una singola biopsia non rivela tutte le caratteristiche genetiche del tumore. Questo potrebbe spiegare perché i farmaci anti-tumorali non funzionano e spesso si sviluppa resistenza. Tutto ciò, però, non vuol dire che la medicina personalizzata non è possibile, ma solo che applicarla è più complicato del previsto”.