Un gene che aumenta il rischio di Sla

Un recente studio pubblicato sulla rivista Neuron ha dimostrato che un’alterazione genetica è responsabile della produzione di un particolare aggregato di proteine dannoso per i motoneuroni dei malati di Sla. Il gruppo di ricerca guidato da Davide Trotti, co-direttore del Weinberg Unit for Ala research alla Thomas Jefferson University, ha studiato le funzioni di un gene, chiamato C9orf72, che in circa il 5% dei malati di Sla è presente in forma mutata. Analizzando questa alterazione genetica i ricercatori sono arrivati ad individuare un aggregato proteico chiamato catena poli-Pr, che si accumula rapidamente nel nucleo dei neuroni che la producono, uccidendoli.

Per arrivare alla scoperta, i ricercatori sono partiti da tre ipotesi iniziali. La prima era che la mutazione presente nei portatori di Sla impedisse il normale funzionamento del gene nella cellula, ipotesi che si è rivelata non corretta. Dopo aver inibito l’espressione del gene infatti, i neuroni continuavano a funzionare normalmente, suggerendo che quel gene non è essenziale per la salute della cellula. Una seconda ipotesi invece era che le sequenze ripetute nei geni alterati generassero un prodotto, Rna o proteina, tossico per la cellula. L’ Rna trascritto dal gene infatti presenta una tipo di ripiegamento insolito, chiamato G-quartet, che potrebbe essere dannoso per le cellule. La terza ipotesi era che le proteine generate dalle sequenze ripetute presenti nei geni C9orf72 dei portatori di Sla fossero tossiche per le cellule.

Trotti e i suoi colleghi hanno creato una versione sintetica del Rna G-quartet inserendolo in cellule sane che non contenevano la mutazione di C9orf72. I neuroni in cui l’Rna G-quartet era più abbondante avevano il doppio delle probabilità di morte rispetto alle altre. Ma la prova più evidente è arrivata quando i ricercatori hanno testato le proteine sintetizzate dal Rna di C9orf72.

Di cinque proteine che potevano essere sintetizzate dalla stessa porzione di Rna, ce n’era infatti una incredibilmente dannosa per le cellule. Questa proteina, la catena poli–Pr, è costituita da sequenze ripetute degli amminoacidi Prolina e Arginina (P-R) e si accumula velocemente nel nucleo, distruggendo la cellula che l’ha prodotta. Osservando i neuroni in tempo reale, gli studiosi hanno potuto vedere che man mano che la proteina si accumulava la cellula diventava più gonfia, fino alla morte. Questo rapido processo avveniva in sole 72 ore.

I ricercatori hanno poi studiato direttamente i neuroni dei malati Sla con la mutazione del gene C9orf72. I neuroni motori di questi pazienti alimentavano la produzione delle proteine Pr, inoltre quando sia le catene di Rna che le proteine Pr sono attive si innesca un processo sinergico che accelera la degenerazione.

“Questi risultati – spiega Trotti – suggeriscono che se riuscissimo ad evitare la formazione di questi aggregati di proteine o a favorirne la distruzione, potremmo aiutare a prevenire i danni ai neuroni motori che causano i sintomi che vediamo nei pazienti affetti da Sla”.

Riferimenti: Neuron DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2014.12.010

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