Tremore a riposo, rigidità muscolare, problemi di equilibrio e di coordinazione, lentezza nei movimenti, difficoltà a parlare: sono i sintomi più comuni della malattia di Parkinson. Ma spesso questa patologia è associata anche a disturbi gastrointestinali, come la stitichezza, che compromettono ulteriormente la qualità della vita dei pazienti. Questi disturbi, almeno in alcuni individui, precedono di alcuni anni il manifestarsi dei sintomi motori più tipici della malattia. Tanto da far ritenere che la patologia possa iniziare nell’intestino. È quanto emerge da un articolo pubblicato in un supplemento speciale del Journal of Parkinson’s Disease, in cui Filip Scheperjans e il suo team di ricercatori della University of Helsinki in Finlandia analizzano la letteratura scientifica sul tema degli ultimi 20 anni per poi passare a esaminare le questioni di ricerca ancora da risolvere e fare previsioni sugli sviluppi futuri.
La malattia di Parkinson
Il Parkinson è la più frequente malattia neurodegenerativa primaria dopo l’Alzheimer e attualmente sono 230mila le persone affette da questa patologia in Italia. Si tratta di un disturbo a progressione lenta e costante che influenza il movimento, il controllo muscolare e l’equilibrio. Inoltre, la malattia è spesso associata a una serie di sintomi gastrointestinali, causati da cambiamenti funzionali e strutturali dell’intestino e delle strutture neurali associate.
Il ruolo dell’intestino
Già nel 1817 James Parkinson nel suo “Saggio sulla paralisi agitante” ipotizzava l’esistenza di una connessione tra disordini dello stomaco e dell’intestino e il manifestarsi della malattia e invitava ad approfondire la questione. Da allora gli studi si sono moltiplicati ed è cresciuta la comprensione della connessione intestino-cervello nella malattia, anche se molti aspetti sono ancora da chiarire.
Le prime evidenze sperimentali dell’esistenza di aggregati di alfa-sinucleina nel sistema nervoso gastrointestinale risalgono al 1960 e sono state confermate da numerosi studi successivi. Alcuni di questi studi suggeriscono che gli ammassi di alfa-sinucleina si muovano dall’intestino al cervello attraverso il nervo vago. Tale ipotesi è stata confermata dal fatto che pazienti sottoposti a vagotomia tronculare, cioè ad una resezione non selettiva del nervo vago a livello dell’ultima porzione dell’esofago per il trattamento dell’ulcera, avevano un minore rischio di sviluppare il Parkinson rispetto ai controlli.
“Una migliore comprensione del ruolo dell’intestino nel Parkinson- ha detto Scheperjans– ci aiuterà a capire l’origine della malattia e a migliorare i trattamenti. Esistono infatti evidenze che, almeno in alcuni pazienti, la malattia potrebbe avere origine nell’intestino e potrebbe essere legata alla presenza di aggregati proteici anormali, all’infiammazione locale e al microbioma intestinale.”
Le questioni chiave da risolvere
Gli autori dell’articolo hanno identificato quattro questioni chiave che devono ancora essere risolte:
1) Nel sistema nervoso gastrointestinale dei pazienti parkinsoniani sono stati osservati depositi di alfa-sinucleina. Resta però ancora da stabilire se tali aggregati siano biochimicamente simili a quelli trovati nel cervello, un aspetto critico per comprendere meglio il ruolo dell’intestino nella patogenesi della malattia. La caratterizzazione delle diverse forme di sinucleina presenti nell’intestino dei malati potrà essere effettuata mediante approcci di proteomica, già usati con successo per la caratterizzazione degli aggregati della proteina nel cervello.
2) L’attivazione dell’aggregazione iniziale dell’alfa-sinucleina nei nervi terminali nell’intestino potrebbe essere facilitata dall’iperpermeabilità intestinale. Tuttavia resta ancora da dimostrare che nella malattia di Parkinson vi sia effettivamente un aumento della permeabilità intestinale.
3) I risultati di studi di immunoistochimica sugli aggregati di alfa-sinucleina nel sistema nervoso enterico di pazienti parkinsoniani hanno portato a risultati contrastanti. È fondamentale quindi lo sviluppo di tecniche alternative per rilevare gli aggregati della proteina nell’intestino.
4) In studi trasversali su popolazioni diverse sono state trovate alterazioni del microbiota intestinale in pazienti con Parkinson. Risulta ora di cruciale importanza studiarne i meccanismi in studi più ampi che valutino i pazienti prima e dopo la diagnosi, nonché in modelli animali.
Il legame tra microbioma e Parkinson
Un aspetto di grande interesse per la ricerca sul Parkinson è l’esistenza di un legame tra microbioma intestinale e malattia. Sono state osservate alterazioni della composizione del microbiota in pazienti parkinsoniani, con un aumento dell’abbondanza relativa di batteri dei generi Akkermansia, Lactobacillus e Bifidobacterium ed una diminuzione dei generi Prevotella, Faecalibacterium e Blautia. Tenendo conto delle proprietà funzionali di questi batteri, tale alterazione potrebbe compromettere l’integrità della barriera intestinale, la produzione di acidi grassi a catena corta e causare infiammazione. Che l’alterazione del microbiota possa avere un ruolo nello sviluppo del Parkinson è anche suggerito dal fatto che in topi transgenici con i sintomi del Parkinson è stato possibile modulare i sintomi motori, la neuroinfiammazione e la motilità intestinale modificando il microbiota.
Secondo Scheperjans e colleghi il microbiota intestinale potrà avere importanti implicazioni nel futuro panorama diagnostico e terapeutico della malattia. Per intervenire sul microbiota è possibile usare molteplici approcci terapeutici, da una dieta idonea, all’uso di probiotici e prebiotici, all’assunzione di antibiotici fino al trapianto del microbiota fecale da donatori sani. Tali interventi potranno avere un ruolo importante nel trattamento farmacologico del Parkinson accanto ai trattamenti tradizionali, come la levodopa.
Le previsioni per il futuro
“La nostra comprensione dell’importanza del legame tra intestino e cervello nel Parkinson- ha concluso Scheperjans- è cresciuta rapidamente negli ultimi anni e siamo fiduciosi che nei prossimi 20 anni la ricerca sull’asse microbioma-intestino-cervello avrà uno sviluppo ancora più rapido, tale da rimodellare quello che sappiamo sulla sua patogenesi”.
Occorrerà determinare il grado di somiglianza tra i processi fisiopatologici del morbo di Parkinson e quelli delle malattie dovute a prioni, come la malattia di Creutzfeldt-Jakob, nella quale è ormai evidente che le proteine prioniche si formano nei tessuti linfoidi periferici e nel sistema nervoso enterico e poi si diffondono attraverso il sistema nervoso autonomo fino al cervello. Gli studi futuri dovranno avvalersi di metodi accessibili e convenienti, come i marcatori radioopachi, per valutare i tempi di transito dall’intestino al cervello.
“È emerso che l’intestino è una delle nuove frontiere della ricerca sul Parkinson” hanno commentato Patrik Brundin e William Langston, caporedattori del Journal of Parkinson’s Disease.” Prevediamo che ci saranno molti progressi in quest’ambito nel prossimo futuro. I cambiamenti che avvengono nell’intestino potrebbero essere usati in futuro per una diagnosi precoce e per nuove terapie mirate. Tali terapie potranno rallentare la progressione della malattia, ridurre la stitichezza e migliorare la funzione intestinale in pazienti in cui la malattia è già stata diagnosticata.”
Riferimenti: Journal of Parkinson’s Disease
